Что такое туберозный склероз, причины возникновения, симптомы и лечение заболевания

Туберозный склероз, или болезнь Бурневилля относится к наследственным заболеваниям, которые поражают как взрослых (1:30000), так и детей (1:10000). Является не слишком распространенной патологией, ее наличие можно заподозрить по характерным поражениям кожных покровов.

Также при проведении инструментальных исследований у пациентов на УЗИ или КТ нередко можно увидеть доброкачественные образования на внутренних органах. Итак, что же это за болезнь, насколько она опасна, можно ли прожить с ней долгую и полноценную жизнь? Обо всем этом – в данной статье.

История, статистика и генетика

О болезни стало известно в 19 веке. Врач Бурневилль подробно описал изменения в мозге больного человека. Поэтому заболевание в редких случаях называют его именем.

Tuberous sclerosis относят к типу факоматозов. Встречаются такие патологии крайне редко. Но охватывают практически все системы. Опухоли формируются в нервной системе и на коже. Вторично поражаются эндокринная, костная системы. Страдают внутренние органы. Патология проявляется у одного из 30000 пациентов. Среди новорожденных встречается один больной на 10000 детей.

Заболевание генетически детерминировано и относится к классу орфанных. Встречается наследственная передача или вариант спонтанной мутации гена. В 60-70% болезнь появляется случайно. При этом оба родителя здоровы и клинически, и генетически. А в 30% можно обнаружить мутацию в гене TSC1 и TSC2. Они ответственны за синтез белка гамартина и туберина.

Эти протеины тормозят рост опухолей. При болезни Бурневилля они не вырабатываются. Формируется неконтролируемый рост новообразований.

Патогенез

Причины появления недуга не установлены. Известно, что болезнь имеет аутосомно-доминантный тип наследования. При этом мутация в гене TSC1 и TSC2 иногда появляется спонтанной.

Заболевание прогрессирует в первые месяцы жизни или внутриутробно. В результате нарушенной функции белков-супрессоров в теле появляются многочисленные опухоли. Поражение нервной системы проявляется приступами эпилепсии уже на первых годах жизни.

Если не используются специфические препараты, гамартомы могут расти и перерождаться. Злокачественные образования появляются на коже, в ЦНС и даже во внутренних органах. При обнаружении рака требуется незамедлительная операция.

Туберозный склероз вызывает поражения тканей и влияет на психику. К летальным исходам приводит развитие злокачественных опухолей, недостаточность сердца и почек, инфекции.

Общие сведения

Туберозный склероз или болезнь Бурневилля впервые было диагностировано в 1835 году, однако, лишь спустя 50 лет профессор Бурневилль, дал детальное описание неврологических симптомов, характерных для данного заболевания.

Белые пятна — это опухоли сформированные в результате болезни

Факоматозный – наследственный тип болезни в результате которого отмечается поражение кожи больного и возникновение большого количества опухолей внутренних органов.

Название «туберозный» болезнь получила тогда же, в 1880 году. В результате исследования пораженного мозга профессор обнаружил склерозирование извилин мозга, и пораженные извилины напомнили ему «туберы» (клубни).

Клинические проявления болезни

Болезнь Бурневилля поражает практически все системы и органы. Гамартомы преимущественно образуются на коже или в нервной системе. Но изменения выявляют и в эндокринной сфере, и в костях скелета. Излюбленные локализации заболевания:

• ЦНС;
• Кожа;
• Глаза;
• Внутренние органы;
• Психические расстройства.

Поражение кожи и придатков

Комплекс туберозного склероза включает в себя поражение дермы. А также формируются различные опухоли из соединительной и фиброзной ткани.

Характерным признаком склероза является наличие очагов депигментации. Эти пятна возникают у ребенка в первые 3-4 года жизни. При этом обесцвечивается не только кожа. Белые «отметины» заметны на брови, волосах, ресницах.

• Очаги имеются у 90% пациентов;
• Их длина 1-3 см;
• Лучше всего они заметны при ультрафиолетовом излучении (лампа Вуда).

Аденомы сальных желез — это еще один характерный признак ТС. Они располагаются на лице в виде белесоватых или розовых гладких бляшек. Они локализуются в области носогубного треугольника, щек и крыльев носа. Аденомы симметричны. Такая клиническая картина является типичным проявлением комплекса туберозного склероза.

Пятна «кофе с молоком» встречаются не так часто, как гипопигментация. Очаги в виде макул с измененным цветом появляются по всему телу. Гистологическое строение отличает пятна от обычных кожных невусов.

Еще одно типичное проявление – это «шагреневая кожа». Она локализована в области пояснично-крестцового отдела. Выявляется в виде «бляшек» сухой и шероховатой кожи с багровым оттенком или без пигментации.

Фибромы околоногтевого ложа появляются в подростковом и взрослом возрасте. Они формируются на основании ногтевого ложа пальцев кистей и стоп. Фибромы носят название опухолей Коэна. Имеют яркую насыщенную розовую окраску. Травмируются обувью, приносят пациентам дискомфорт при ходьбе.

Заболевание глаз при туберозном склерозе

На глазном дне образуются неоплазмы. Они имеют различный вид и структуру. Эти неоплазии способны ухудшать зрение пациента.

1. Гамартомы локализуются во всех отделах органа зрения. Например, они возникают на сетчатке, в области зрительного нерва;
2. Депигментация радужной оболочки;
3. Катаракта;
4. Выпадение полей зрения;
5. На веках появляются доброкачественные новообразования.

Гамартомы при ТС имеют три разновидности. Первый вид заметен при офтальмоскопии. У него ровные гладкие контуры. Цвет этих образований оранжево-розовый. Второй вид – это узловатые гамартомы. Они имеют вид тутовой ягоды. Они кальцифицируются и не пропускают свет.

В третьем варианте сочетаются два вида патологической анатомии. В центре узловатая очаговая структура, а вокруг ровные оранжево-розовый контур.

Поражение нервной системы и психические расстройства

С первых дней жизни у ребенка могут появляться эпилептические припадки. Они возникают внезапно и характеризуются плохим ответом на лечение. Дети с туберозным склерозом отстают в развитии от своих сверстников. Отмечаются различные нарушения психики:

• Агрессия;
• Аутизм;
• Гиперреактивность;
• Умственная отсталость.

Корковые туберы – это образования в корковом отделе головного мозга. Имеют размеры от нескольких миллиметров до сантиметра. Туберы увеличиваются с возрастом и подвергаются кальцификации. Образования располагаются на границах борозд и сглаживают их. Затрудняют дифференцировку между серым и белым веществом.

Субэпендимальные узлы возникают у 95% пациентов с ТС. Они расположены плотно друг к другу. Образования расположены в белом и сером веществе головного мозга. Иногда узлы можно встретить в стенках водопровода ликвора, в подкорковых структурах. С возрастом образования кальцифицируются. Для диагностики можно применять методы визуализации: МРТ или КТ.

Факт! Туберомы мозга в редких случаях перерождаются в глиомы и гигантоклеточные астроцитомы.

Поражается и белое вещество. В нем появляются островки видоизмененных клеток. Эти «атипичные» нейроны расположены по линиям миграции спонгиобластов. Кроме того, поражается мозжечок. Появляются расстройства «сон-бодрствования».

Поражение внутренних органов и костной ткани

Образование опухолей при туберозном склерозе характерно для любых тканей. Чаще всего появляются следующие виды неоплазий:

• Плоскоклеточный рак;
• Ангиолипомы почек (приводят к развитию артериальной гипертензии);
• Кисты различных локализаций;
• Рабдомиомы сердца (на фоне их роста развивается сердечная недостаточность);
• Полипоз кишечника;
• Лимфангиолейомиоматоз легких (формируется только у девочек-подростков).

Рабдомиомы при ТС вызывают тяжелую патологию сердца. Чаще всего опухоли появляются у новорожденных детей. Возможно образование неоплазий внутриутробно. В некоторых случаях такие проблемы заметны на УЗИ. Младенцы с рабдомиомами имеют признаки сердечной недостаточности. Они рождаются бледными и отечными, кожные покровы цианотичные.

Рабдомиомы поражают любой отдел сердечной мышцы. Чаще всего они локализованы в желудочках. Но встречаются опухоли и в предсердиях, и в области межпредсердной перегородки. Размеры неоплазий колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Па данным МРТ и сцинтиграфии они четко отделены от основной сердечной ткани. Поэтому возможно оперативное лечение образований при тяжелой патологии миокарда.

Факт! Рабдомиомы вызывают опасные аритмии (синдром WPW) и могут стать причиной внезапной смерти. Также опухоли являются причиной внутриутробной смерти плода.

Поражение костной системы проявляется очагами уплотнения и склерозирования в костях черепа. Страдает эмаль зубов. На ней развиваются пятна по типу «коррозии».

Туберозный склероз ЦНС

Наиболее тяжелые проявления болезни Бурневилля наблюдаются при поражении головного мозга. Туберозный склероз у детей сопровождается судорожными припадками. Именно эпилептические припадки служат поводом для тотального исследования мозга с целью поиска опухолей.

Судорожный синдром при туберозном склерозе

Взаимосвязь судорог с новообразованиями в ЦНС объясняется тем, что опухоль в процессе своего роста раздражает нейроны. Образовавшийся эктопический очаг импульсации перегружает головной мозг, из-за чего и начинается эпиприступ.

Туберозный склероз у детей с поражением головного мозга на первом году жизни манифестирует с характерными признаками:

• Инфантильные спазмы – тяжелая форма припадков, которые сопровождаются спастическими сокращениями отдельных мышц или генерализацией судорожного приступа в период бодрствования. Особенностью синдрома Веста является серийность эпиприпадков (до 30 раз в сутки).
• Синдром Леннокса-Гасто нередко является последствием инфантильных спазмов. Проявляется пароксизмальными эпилептическими приступами разной степени выраженности (абсанс, тонические, атонические, миоклонические) сочетающиеся с торможением в психомоторном развитии.

Особо злокачественно туберозный склероз протекает у детей до года. Возникающая эпилепсия склонна к серийности и чередованию малых припадков с генерализированными приступами. Задержка и нарушение психического здоровья ребенка проявляется агрессивным поведением, синдромом гипервозбудимости. Такая форма эпилепсии слабо поддается терапии антиконвульсантами.

Критерии диагностики

Для выставления диагноза «туберозный склероз» необходимы:

• Клинические критерии болезни;
• Характерные изменения внутренних органов;
• Типичные кожные проявления;
• Генетический тест с выявлением дефекта генотипа.

Итак, последняя консенсусная конференция постановила для точной диагностики использовать генетический анализ и 2 больших признака ТС. Возможна диагностика по изменению генотипа, одному большому и двум либо более малым признакам.

Вероятный диагноз устанавливается на основании одного большого + двух либо более малых признаков без генетического теста (если нет возможности его проведения).

Большие признаки	Малые признаки
Гипермеланоз в количестве больше либо равно 3, диаметр пятен не менее 5 мм	Фибромы ротовой полости
Аденомы сальных желез на лице или фиброзные бляшки на лбу или скальпе	Гамартомы внепочечные
Околоногтевые опухоли Коэна (от 2-х)	Коррозивные пятна на эмали (от 3-х)
Ангиофиброма	Кожные проявления по типу «конфетти» (гипопигментация на конечностях)
Рабдомиома	Пигментная абиотрофия сетчатки
Лимфангиолейомиоматоз	Многочисленные кисты почек
Гамартомы сетчатки
«Шагреневая кожа»
Корковая дисплазия
Астроцитомы гигантоклеточные

Методы диагностики

Для диагностики болезни и контроля за заболеванием используют широкий спектр исследований. Главным критерием для постановки диагноза является генетический тест. А также консультирование должны пройти близкие родственники больного.

Второй важный диагностический фактор – это обнаружение и ежегодный контроль неоплазий. Ведь некоторые опухоли протекают с возможной трансформацией. Об этом говорит их быстрый рост. Для контроля за туберомами используются консервативные методы (препарат эверолимус) или хирургическое удаление.

Основные методы диагностики:

• Генетическое тестирование;
• Рентгенография легких и костей;
• Ультразвуковые методы диагностики;
• Визуализация головного мозга (КТ, МРТ);
• Высокотехнологичные методики (сцинтиграфия с радиоактивными изотопами, ПЭТ);
• Суточное мониторирование артериального давления, ЭГК;
• ЭЭГ;
• Нейропсихологическое тестирование.

Диагностика туберозного склероза проводится лечащим врачом (педиатр) с вовлечением узких специалистов (кардиолог, невролог, нефролог, пульманолог). Систематическое обследование должно включать:

• Мрт головы каждые 3 года;
• Мрт брюшной полости 1 раз в 3 года у детей, раз в 2 года у взрослых;
• Девочки до 18 лет проходят сканирование легких для обнаружения лимфангиолейомиоматоза;
• У школьников ежегодно проводится психологическое тестирование.

Где сдать анализ на туберозный склероз?

Центр молекулярной диагностики расположен по адресу г.Москва ул. Москворечье д.1. Здесь проводят тест на выявления туберозного склероза (поиск мутаций в генах TSC1 и TSC2, поиск мутаций у близких родственников, пренальная ДНК диагностика). Анализ стоит 29 000. Выполняется в течение 60 дней.

Похожий анализ выполняется в г.Москва на Подольском шоссе д.8к5. в медико-генетическом . Исследование проводит и медицинский .

Факт! Чаще всего «поломка» случается в гене TSC1 (локализация 8q34) и в гене TSC2 (16p 13.3)

Клиническая диагностика признаков туберозного склероза

Осмотр дерматолога. Дермаскопия. Осмотр под ультрафиолетовым излучением.	При проведении осмотра выявляют пятна с гипопигментацией, о, аденомы сальных желез в области лица, околоногтевые опухоли-фибромы. У пациентов обнаруживаются участки «шагреневых» бляшек.
КТ и МРТ головного мозга	Корковые туберы, аномалии белого вещества, субэпендимальные узлы
Нейрорадиологическое исследование при ухудшении симптоматики (снижение зрения, рвота и головные боли)	Выявление глиом и гигантоклеточных астроцитом
ЭЭГ	Эпилептические пароксизмы. Дебют припадков появляется к 1 году. Эпилепсия устойчива к терапии и плохо поддается контролю.
Психиатрические тесты	Позволяют оценить уровень интеллекта.
Осмотр глазного дна, определение остроты зрения	Выявление гамартом в области глазного дна. Они могут вызывать падение резкости.
Эхо-КГ МРТ ЭКГ	Определение опухолей сердца начиная с 21 недели гестации.
Сигмоскопия, колоноскопия, ирригоскопия	Полипы кишечника
Рентген ОГК КТ ОГК	Выявление множественных кист или опухолей легких. Характерен «синдром сот». Чаще всего появляется у девочек-подростков.

Лечение

Возможна симптоматическая и специфическая терапия. Ребенок с таким диагнозом требует наблюдения команды специалистов. При подозрении на антенатальную патологию, беременность наблюдают гинеколог, кардиолог и генетик.

Малышей в возрасте от 0 до 1 года консультирует невролог и дерматолог. После года необходимо наблюдение офтальмолога. А взрослых детей наблюдают уролог, гинеколог и пульмонолог.

Хирургия

При росте субэпендимальных узлов и их трансформацию в гигантоклеточные астроцитомы проводят операцию по удалению опухолей. Эти образования являются наиболее частой причиной формирования внутричерепной гипертензии и кровоизлияний в мозг. Они обуславливают около 50% смертей при ТС.

Удаление опухоли проводится открыто или с помощью эндоскопической техники. Восстановление после операции длительное. Высока вероятность рецидива роста. Пациентам рекомендован прием иммунодепрессантов для профилактики дальнейшего опухолеобразования.

Хирургической тактики придерживаются медики и при плоскоклеточном раке почек. Пораженный орган удаляют полностью. А также удаляются лимфатические узлы, прилежащие к измененным тканям. При своевременном выявлении и лечении рака прогноз жизни благоприятный.

Продолжительность жизни

Благодаря современным методам лечения продолжительность жизни людей с туберозным склерозом приблизилась к среднепопуляционной. К сожалению, у многих больных к этому времени формируются тяжелые инвалидизирующие изменения. Ввиду развития процессов в головном мозге многие остаются прикованными к инвалидному креслу.

Причины смерти:

— Сердечная недостаточность; — Дыхательная недостаточность; — Злокачественные опухоли; — Почечная недостаточность; — Развитие астроцитом, глиом с быстрым ростом; — Инфекция, суицид.

Обеспечение лекарственными препаратами

Пациентам с туберозным склерозом лечение предоставляется за счет государства. Единственным таргетным препаратом является Афинитор (эверолимус). Лекарство зарегистрировано в России. Оно входит в список «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». Однако, получить его довольно сложно. У пациента должны быть строгие показания для приема препарата. Обычно это опухоль, которая увеличивается в объеме.

Факт! Остальные симптоматические препараты отпускаются на льготных условиях.

Врачи и клиники

Консультацию и лечение по поводу этой болезни можно получить в научно-исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Вельтищева. Он расположен в г. Москва по ул.Талдомская д.2. Консультации проходят на платной или бесплатной основе.

Дорофеева М.Ю. – врач-невролог, эпилептолог. Занимается лечением и диагностикой заболеваний нервной системы. Принимает в клинике и медицинском .

Патогенетическая терапия

Кроме таргетной терапии возможно симптоматическое лечение. Оно направлено на купирование судорог и снятие артериальной гипертензии.

1. Противосудорожная терапия – проводится несколькими препаратами. Например, вигабатрин. Применяются хирургические методы лечения;
2. Коррекция артериальной гипертензии проводится с помощью бета-блокаторов и ингибиторов АПФ (лизиноприл). При больших опухолях или кистах в почках необходимо оперативное лечение;
3. Кожные проявления корректировать с помощью лазерной коррекции и других косметологических методик.

Если ребенок имеет проблемы с поведением или отстает в развитии, необходима помощь психиатра. Обучение проводится в специальных школах. Применяется трудотерапия.

Сиролимус

Это иммунодепрессант, который подавляет активацию T-клеток за счет влияния на кальциевый сигнал. Используется при росте опухолевых образований. Препарат уменьшает их рост, влияет на течение приступов эпилепсии. Такая таргетная терапия показана не каждому пациенту. Для приема сиролимуса имеются строгие показания. Не стоит забывать, что иммунодепрессанты имеют тяжелые побочные эффекты.

Осложнения иммунодепрессантов — это тяжелые язвенные стоматиты. Поэтому пациента и лицам, осуществляющим уход, необходимо соблюдать меры предосторожности:

• Пища должна быть мягкой и теплой. Не травмировать слизистую;
• Следует использовать зубные щетки с мягкой щетиной;
• После еды рот следует полоскать водой, несладким чаем или подсоленной водой;
• Нельзя использовать для полоскания перекись или другие агрессивные антисептики.

Курс терапии

Панацеи от туберозного склероза не существует, так как патология касается генетического кода человека. Курс терапии будет состоять в том, чтобы купировать признаки болезни и улучшить общее состояние больного. Из медикаментов врачи чаще всего назначают такие лекарства:

• Гипотензивные препараты (для понижения давления) при повреждении почек;
• Сердечно-сосудистые лекарства при опухолях (рабдомиомах), расположенных в сердце;
• Кортикостероиды по типу Фенитонина и Карбамазепина для ликвидации приступов эпилепсии;
• Прогестерон для предотвращения дальнейшего поражения легких.

Для детей дополнительно потребуется консультации у психотерапевта, чтобы иметь возможность воздействовать бороться с умственной отсталостью. Людям, с болезнью Бурневилля следуют придерживаться кетогенной диеты. Основной особенностью такого рациона является увеличение количества продуктов, содержащих жиры и уменьшение белковой и углеводной пищи. Если строго следовать такой диете и принимать противосудорожные лекарства и антидепрессанты, то можно полностью прекратить приступы эпилепсии.

Если течение болезни достаточно тяжелое и устранить последствия с помощью лекарств не получается, то придется ликвидировать проблему с помощью операции:

• Если беспокоит водянка головного мозга, то потребуется отведение жидкости, а когда мешают опухоли в черепной коробке, то следует их вырезать;
• При новообразовании в почках проводится операция по их удалению. Если состояние довольно тяжелое, то потребуется удалить весь орган;
• Если больной теряет зрение из-за опухоли в сетчатке (гамартомы), то ее придется прижигать;
• Когда обычному ритму жизни мешают полипы в желудочно-кишечном тракте врач их вырезает или прижигает с помощью тока;
• Кожные проявления вырезаются, корректируются лазером, прижигаются током и лечатся заморозкой. Выбор терапии зависит от возможностей пациента и индивидуальных особенностей организма.

Туберозный склероз тяжелейшее хромосомное заболевания не имеющие лечения. Единственное спасение пациента заключается в своевременном купировании приступов и правильной диете в сочетании с хирургическим вмешательством.

Клинические рекомендации

Рекомендации представляют собой протоколы диагностики и лечения пациентов с туберозным склерозом. В них имеются данные о современных препаратах с уровнями их доказательности. В РФ проживает около 7000 пациентов с этим заболеванием. Поэтому единый протокол важен для правильного лечения и своевременного выявления проблемы.

В клинических рекомендациях приведен возраст появления симптоматики.

Возраст появления	Манифестация признака
Появляются с 20 недели беременности	Сердечные рабдомиомы
С 22 недели до 7 дня рождения	Синдром WPW; приступы эпилепсии; рост субэпендимальных узлов
До 1 года	Кожные проявления, задержка роста и развития, гамартомы глаза
До 5 лет	Ангиофибромы лица, аутизм
6-12 лет	Гигантоклеточная астроцитома
Подростки, взрослые	Лимфангиолейоматоз легких, ангиолипомы почек

Дифференциальный диагноз проводят с витилиго, анемическим невусом, гипомеланозом Ито.

Профилактика

Пренатальная диагностика — это один из профилактических методов. Он поможет предотвратить рождение больного ребенка. При спорадической форме туберозного склероза вероятность составит 2%. А при наследственной форме вероятность 50%.

Поэтому перед планированием беременности следует обследовать пациента и его близких родственников. Если выявлен патологический генотип, нужно проводить инвазивное исследование плода для теста.

Факт! При подтвержденном ТС рекомендуется УЗИ сердца на 20-24 неделе беременности.

Форумы

Сообщества, где общаются родители и опекуны больных деток, крайне важны. Здесь размещена информация по уходу, идет обмен опытом, публикуются отзывы о специалистах. Ну а самое главное — это поддержка и взаимопомощь, возможность выразить эмоции. Вот один из форумов о туберозном склерозе и ссылка на ассоциацию родителей детей-инвалидов.

Ассоциация больных туберозным склерозом

Организация создана для объединения семей, в которых есть пациенты с туберозным склерозом. Для тесного общения в состав ассоциации входят специалисты, которые занимаются лечением и реабилитацией болезни.

Основные задачи ассоциации:

• Организовать централизованное обследование пациентов в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии;
• Создать регистр — базу, в которой обозначены все пациенты с этой патологией;
• Дать возможность семьям наблюдаться в динамике на базе института;
• Обеспечить возможность получения современных лекарств.

А также члены ассоциации занимаются вопросами технического обеспечения пациентов. Ведь некоторые из них с раннего детства являются инвалидами. На лекциях и собраниях освещаются темы новых разработок препаратов и возможностей немедикаментозного лечения.

Но главное — это общение. Родители в ассоциации не изолированы от общества. Они могут обеспечить лучший уход и помощь для больных детей.

Туберозный склероз — это тяжелое орфанное заболевание. В настоящее время его невозможно предотвратить или вылечить. Но доктора умеют контролировать болезнь и сдерживать рост опухолей. Поэтому стоит помнить, что такой диагноз — это не приговор.

Профилактика

К сожалению, в случае туберозного склероза невозможно проведение каких бы то ни было профилактических мероприятий. Болезнь является генетической и может проявиться в любом поколении, даже у здоровых родителей, один из которых является носителем гена.

Единственное профилактическое мероприятие, возможное в данном случае – анализ на генетические заболевания, передающиеся по наследству, который можно сделать в период планирования беременности. От возникновения туберкулезного склероза он не защитит, но поможет установить, каков риск возникновения заболевания у будущего ребенка.

Болезнь Бурневилля – достаточно распространенное заболевание, передающееся по наследству. При своевременной диагностике и адекватном лечении, а также соблюдении поддерживающей терапии, взрослые и дети смогут прожить долгую и полноценную жизнь.